Vào những năm cuối của thập kỉ 1920, Wigner nghiên cứu khá sâu vào ngành cơ học lượng tử. Một giai đoạn tại đại học Goettingen như là trợ lý cho nhà toán học lớn David Hilbert đã đem lại nhiều thất vọng, vì Hilbert không còn nghiên cứu ngành này nữa. Tuy vậy Wigner đã tự nghiên cứu độc lập. Ông đã đặt ra các nền tảng cho lý thuyết về các đối xứng trong cơ học lượng tử và vào năm 1927 đã giới thiệu khái niệm mà bây giờ được biết đến như là ma trận D-Wigner (Wigner D-matrix).[2]Chúng ta có thể nói rằng chính ông và Hermann Weyl đã chịu trách nhiệm chính trong việc giới thiệu lý thuyết nhóm vào ngành cơ học lượng tử (họ đã truyền bá "Gruppenpest"). Xem cuốn sách xuất bản năm 1931 của Wigner tóm tắt về các công trình của ông trong lý thuyết nhóm. Vào cuối những năm của thập kỉ 1930, ông mở rộng hướng nghiên cứu sang hạt nhân nguyên tử. Ông đã phát triển một lý thuyết tổng quát quan trọng cho các phản ứng hạt nhân (chẳng hạn như định lý Wigner-Eckart). Vào năm 1929, các bài báo của ông đã thu hút sự chú ý trong thế giới các nhà vật lý. Vào năm 1930, Đại học Princeton đã mời Wigner và Von Neumann, rất kịp thời khi chính quyền Đức Quốc xã bắt đầu mạnh lên. Tại Princeton vào năm 1934 Wigner đã giới thiệu em gái của mình là Manci cho nhà vật lý Paul Dirac. Họ kết hôn, và mối quan hệ giữa Wigner và Dirac sâu đậm dần.

Vào năm 1936, Princeton đã không ký lại hợp đồng với Wigner, do vậy ông di chuyển về Đại học Wisconsin-Madison. Nơi đây ông gặp người vợ đầu tiên của mình, một học sinh ngành vật lý tên là Amelia Frank. Tuy nhiên cô ta qua đời vào năm 1937, làm Wigner hết sức đau buồn. Vào ngày 8 tháng 1 năm 1937, Wigner trở thành công dân của Hoa Kỳ. Đại học Princeton không lâu sau mời Wigner trở lại, và ông tái gia nhập với tư cách giáo sư vào mùa thu năm 1938. Tuy không phải là một chính trị gia, vào năm 1939 và 1940 Dr. Wigner đã đóng vai trò quan trọng trong việc đề ra Dự án Manhattan, dự án đã phát triển quả bom nguyên tử đầu tiên. Tuy nhiên cá nhân ông là một người yêu chuộng hòa bình. Sau này ông đã đóng góp vào nền quốc phòng công chính của Mỹ. Vào năm 1946, Wigner nhận một vị trí như là giám đốc nghiên cứu và phát triển của Phòng thí nghiệm Clinton (bây giờ là Phòng thí nghiệm quốc gia Oak Ridge) ở Oak Ridge, Tennessee. Khi mọi việc không diễn ra như dự tính, Wigner quay trở lại Princeton.

Để đánh giá công lao của Giáo sư Wigner, vào năm 1987, Alvin M. Weinberg đã viết rằng: "...xu hướng này của Wigner [thừa nhận sự đóng góp của các cộng sự trẻ tuổi] đã giải thích tại sao khá nhiều, không chỉ là trong lý thuyết phản ứng hạt nhân mà còn của ngành vật lý lý thuyết từ năm 1930 đến 1965 – mặc dù không trực tiếp mang tên Wigner – thật sự là bắt đầu từ một lời đề nghị hay một câu hỏi của Giáo sư Wigner."